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体液免疫富集≠ICI获益，空间生态解码CLDN18.2联合治疗新方向。
近年来，以HER2、PD-L1、MSI/MMR以及CLDN18.2等生物标志物为基础的精准治疗不断推动晚期胃癌治疗模式发生改变。CLDN18.2靶向治疗的临床进展进一步扩大了胃癌精准治疗的靶点范围，也使CLDN18.2成为当前胃癌领域备受关注的分子标志物之一。
与此同时，部分CLDN18.2表达患者也可能具有PD-L1表达，从而使CLDN18.2靶向治疗与免疫治疗之间的治疗选择及联合策略成为值得关注的问题。除了CLDN18.2本身的表达水平之外，其所在免疫微环境是否具有独特特征，以及这些特征能否进一步帮助识别免疫治疗获益人群，仍需要深入探索。
近期发表于Clinical Cancer Research的一项研究通过多重免疫组化、转录组分析、细胞邻域分析及数字空间分析等技术，系统解析CLDN18.2表达胃癌的免疫微环境及其与ICI疗效之间的潜在联系[1]。
CLDN18.2高表达胃癌呈现独特的体液免疫富集特征
该研究纳入103例接受一线ICI联合化疗的HER2阴性/低表达晚期胃癌患者，通过多重免疫组化分析超过742万个细胞和2315个感兴趣区域（ROI）；同时整合5个独立胃癌转录组/微阵列队列共1521例样本进行验证，并对75例患者、480个ROI开展数字空间分析。
结果显示，CLDN18.2高表达胃癌呈现较为一致的体液免疫富集特征，主要表现为CD20⁺ B细胞密度增加，而其他主要免疫细胞未显示类似的一致变化。多个独立队列进一步验证了B细胞、浆细胞和记忆B细胞相关特征及体液免疫通路富集。
需要注意的是，该研究主要采用约25%的中位数切点区分CLDN18.2高、低表达，因此其“高表达”定义并不等同于特定CLDN18.2靶向药物临床研究所采用的≥75%肿瘤细胞CLDN18.2 IHC 2+/3+表达标准。
“B细胞更多”并不等于“免疫治疗获益更多”
既往研究中，肿瘤内B细胞、浆细胞以及三级淋巴结构（TLS）富集常被认为与更活跃的抗肿瘤免疫状态及免疫治疗获益相关。因此，从理论上看，CLDN18.2高表达胃癌具有更丰富的B细胞及体液免疫特征，似乎可能意味着其对ICI更加敏感。
然而，该研究得到的结果并非如此。在接受一线ICI联合治疗的患者中，CLDN18.2表达状态本身与PFS或OS并无显著相关性；进一步按照B细胞状态进行分析后发现，B细胞富集所对应的ICI获益主要见于CLDN18.2低表达肿瘤，而在CLDN18.2高表达肿瘤中，这一关联并不明显。这一现象在CheckMate 649研究相关样本分析中同样得到支持。在接受一线化疗联合ICI的患者中，B/浆细胞富集与生存获益之间的关联主要出现在CLDN18低表达肿瘤；而在B细胞富集且CLDN18高表达的患者中，并未观察到增加ICI后明显的PFS或OS获益。这些结果提示，评价肿瘤免疫状态可能不能仅关注“B细胞数量”。对于CLDN18.2高表达胃癌而言，B细胞处于怎样的功能状态以及分布在肿瘤的什么位置，可能同样重要。
从“数量”走向“空间”：B细胞所在位置或影响其免疫意义
研究者进一步开展细胞邻域分析，识别出肿瘤浸润型、巨噬细胞相关、淋巴聚集体/TLS样及混合免疫细胞等B细胞空间邻域。结果显示，CLDN18.2高表达肿瘤中的B细胞更倾向分布于肿瘤浸润型及巨噬细胞相关邻域，而相对较少位于TLS/淋巴聚集体样和混合免疫细胞邻域。TLS/淋巴聚集体样及混合免疫邻域中的B细胞富集与ICI敏感相关，而肿瘤浸润型B细胞邻域则与ICI耐药相关。在CLDN18.2高表达患者中，肿瘤浸润型B细胞相对于混合免疫细胞邻域的富集与较差OS相关（HR=2.60，P=0.040）。
图1. CLDN18.2不同表达状态下B细胞富集与ICI疗效的关系
这些结果提示，同样是B细胞富集，其生物学意义可能并不相同。B细胞是否形成有组织的免疫聚集，并与其他免疫细胞建立有效空间联系，可能影响其抗肿瘤免疫作用。
空间免疫图谱进一步揭示CLDN18.2高表达胃癌的体液免疫重塑
为进一步观察B细胞在不同肿瘤区域中的变化，研究者对75例患者共480个ROI开展数字空间分析。研究再次观察到CLDN18.2高表达肿瘤中CD20⁺ B细胞增加，且在肿瘤区域内最为明显，而CD3⁺ T细胞密度未见显著变化。B细胞富集在靠近胃黏膜表面的浅表肿瘤区域更加明显，提示组织解剖位置可能与局部免疫分布相关。
进一步的分析显示，CLDN18.2高表达胃癌存在体液免疫通路及滤泡外B细胞应答程序富集，并伴随浆细胞、类别转换记忆B细胞及干扰素、组织重塑相关特征变化，提示其可能具有特殊的体液免疫空间生态。
从免疫标志物到空间标志物：为CLDN18.2联合治疗提供新思路
随着CLDN18.2靶向治疗与免疫治疗均成为晚期胃癌的重要治疗方向，临床实践中可能面临多个生物标志物同时存在的情况。此次研究提示，仅依赖CLDN18.2表达或整体B细胞浸润程度，可能不足以完整反映肿瘤对ICI的敏感性。
对于CLDN18.2高表达胃癌而言，未来或可进一步关注B细胞是否进入有利于抗原呈递和T细胞激活的TLS/免疫细胞区域，以及是否存在以肿瘤浸润、髓系细胞邻近和滤泡外应答为特征的体液免疫状态。这类空间免疫标志物有望成为传统PD-L1、MSI/MMR及靶点表达之外的补充信息，为患者分层提供新的研究方向。
从治疗策略角度看，该研究也为CLDN18.2靶向治疗联合免疫治疗提供了新的生物学线索。研究指出，未来联合策略或不仅需要简单叠加免疫检查点阻断，还需要关注是否能够重新塑造肿瘤内体液免疫结构，例如促进更具功能性的TLS形成、改善B细胞与T细胞之间的免疫协同，以及通过CLDN18.2靶向治疗改变局部肿瘤免疫环境。
不过，目前相关结论仍主要来自观察性及探索性分析，其预测价值及最佳临床应用方式仍需要在前瞻性CLDN18.2靶向治疗和免疫治疗研究中进一步验证。
总结与展望
这项研究从空间免疫学角度进一步拓展了对CLDN18.2高表达胃癌生物学特征的认识。研究发现，CLDN18.2高表达胃癌具有明显的B细胞及浆细胞相关体液免疫富集，但这种“免疫富集”并未直接转化为更好的ICI疗效。进一步分析提示，B细胞的空间组织方式可能是其中的重要影响因素：与TLS/免疫细胞邻域相比，B细胞更多分布于肿瘤内部及特定髓系细胞相关区域可能与较低的ICI获益相关。
这一发现提示，胃癌免疫治疗生物标志物研究或需要进一步从 “是否存在免疫细胞”走向“免疫细胞如何组织”。未来，随着空间组学、单细胞分析和功能研究不断深入，结合CLDN18.2表达状态、B细胞功能状态及其空间结构开展更加精细的患者分层，并进一步探索能够重塑肿瘤免疫结构的CLDN18.2靶向联合策略，有望为胃癌精准治疗提供新的研究方向。
参考文献
[1] Zhao JJ, Lee CK, et. al. Spatial organisation of tumor-infiltrating B-cells informs immune checkpoint inhibitor response in Claudin 18.2-expressing gastric cancer. Clin Cancer Res. 2026 Aug 7.
审批编号：CN-194319 有效期至：2027-09-14
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